Trong điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp (Acute Lymphoblastic Leukemia – ALL) và lymphoma lymphoblastic (LBL), asparaginase được xem là một trong những thuốc quan trọng nhất giúp cải thiện tỷ lệ lui bệnh và sống còn lâu dài.
Khác với hóa trị truyền thống, asparaginase hoạt động bằng cách thủy phân asparagine trong huyết tương thành aspartic acid và ammonia. Sự thiếu hụt asparagine khiến tế bào lymphoblast ác tính không thể tổng hợp protein cần thiết cho sự sống còn và tăng sinh.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng việc duy trì đầy đủ liệu pháp asparaginase là một yếu tố quan trọng góp phần nâng tỷ lệ sống thêm dài hạn ở bệnh nhân ALL lên trên 80–90%.
Native E. coli L-asparaginase là chế phẩm đầu tiên được đưa vào điều trị lâm sàng với hiệu quả chống bạch cầu cao và đặt nền móng cho các phác đồ ALL hiện đại. Tuy nhiên hạn chế của thuốc là thời gian bán thải ngắn khiến việc sử dụng nhiều lần và tính tăng sinh miễn dịch đã thúc đẩy sự phát triển của các thế hệ tiếp theo bằng cách gắn polyethylene glycol (PEG) vào enzyme có nguồn gốc E. coli. Từ đó tạo ra thế hệ Pegaspargase, Calaspargase pegol giúp kéo dài thời gian bán thải từ vài ngày lên nhiều ngày, giảm số lần tiêm, Giảm tỷ lệ quá mẫn so với native E. coli asparaginase.
Nhờ những ưu điểm này, PEG -asparaginase đã trở thành lựa chọn tiêu chuẩn trong nhiều phác đồ điều trị hiện nay.
Tuy nhiên, PEG-asparaginase vẫn mang nguồn gốc kháng nguyên từ E. coli. Vì vậy, khi bệnh nhân đã hình thành kháng thể chống lại E. coli-derived asparaginase, thuốc vẫn có thể bị mất hoạt tính hoặc gây phản ứng quá mẫn.
Mặc dù PEG-asparaginase đã cải thiện đáng kể khả năng dung nạp, phản ứng quá mẫn nhưng vẫn là một trong những nguyên nhân phổ biến nhất dẫn đến gián đoạn liệu pháp điều trị asparaginase do tỷ lệ quá mẫn với native E. coli asparaginase thường được ghi nhận là 30%, và trên 30% tùy phác đồ điều trị. Và ngay cả với PEG-asparaginase, phản ứng quá mẫn vẫn có thể xảy ra ở một tỷ lệ bệnh nhân nhất định.
Điều này đồng nghĩa với việc cứ khoảng 4–5 bệnh nhân điều trị bằng asparaginase nguồn gốc E. coli sẽ có 1 bệnh nhân cần được xem xét chuyển sang một lựa chọn thay thế.
Nguy cơ quá mẫn tăng đáng kể khi bệnh nhân ngừng sử dụng asparaginase trong thời gian dài rồi tiếp tục điều trị trở lại. Trong thời gian ngừng thuốc, cơ thể có thể hình thành các kháng thể chống lại enzyme, dẫn đến phản ứng miễn dịch mạnh hơn khi tái sử dụng.
Nguy cơ tăng lên khi bệnh nhân đã từng sử dụng thuốc trước đó.
Native E. coli asparaginase có tỷ lệ quá mẫn cao hơn PEG-asparaginase do tính sinh miễn dịch cao hơn.
Không phải mọi trường hợp mất hiệu quả asparaginase đều biểu hiện bằng dị ứng lâm sàng. Một số bệnh nhân hình thành kháng thể trung hòa thuốc nhưng hoàn toàn không xuất hiện triệu chứng. Hiện tượng này được gọi là “silent inactivation” – bất hoạt thầm lặng. Ở những bệnh nhân này thuốc vẫn được tiếp tục sử dụng, bệnh nhân không có dấu hiệu dị ứng tuy nhiên hoạt tính enzyme đã giảm xuống dưới ngưỡng điều trị. Kết quả là bệnh nhân có thể không nhận được đầy đủ lợi ích từ liệu pháp asparaginase.
Đây là lý do ngày càng nhiều hướng dẫn quốc tế khuyến khích theo dõi hoạt tính asparaginase trong quá trình điều trị.
Để giải quyết nhu cầu điều trị của nhóm bệnh nhân không thể tiếp tục sử dụng các chế phẩm nguồn gốc E. coli, các nhà khoa học đã phát triển Erwinase L-asparaginase (Crisantaspase).
Erwinase được sản xuất từ vi khuẩn Erwinia chrysanthemi (nay được phân loại là Dickeya dadantii), khác hoàn toàn với nguồn gốc E. coli của các chế phẩm trước đó.
Do cấu trúc kháng nguyên khác biệt, các kháng thể chống E. coli-derived asparaginase thường không phản ứng chéo đáng kể với Erwinase.
Nhờ vậy, Erwinase có thể tiếp tục duy trì hoạt tính làm cạn kiệt asparagine ở những bệnh nhân đã xuất hiện quá mẫn hoặc bất hoạt thuốc khi sử dụng E. coli-derived asparaginase.
Một nghiên cứu của Dana-Farber Cancer Institute trên 215 bệnh nhi mắc ALL ghi nhận:
Đặc biệt, tỷ lệ sống còn không biến cố (Event-Free Survival – EFS) ở nhóm chuyển sang Erwinase tương đương nhóm không xuất hiện dị ứng.
Những dữ liệu này cho thấy việc chuyển sang Erwinase giúp bệnh nhân tiếp tục nhận được lợi ích của liệu pháp asparaginase mà không làm ảnh hưởng đáng kể đến kết quả điều trị lâu dài.
Trong những năm gần đây, công nghệ sinh học đã cho phép phát triển các chế phẩm Erwinia-derived asparaginase tái tổ hợp.
Khác với Erwinase truyền thống được sản xuất trực tiếp từ quá trình nuôi cấy vi khuẩn, các chế phẩm tái tổ hợp được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp giúp ổn định nguồn cung hơn đồng thời đảm bảo tính đồng nhất giữa các lô thuốc trong khi vẫn duy trì đặc tính miễn dịch học tương tự Erwinia-derived asparaginase.
Một ví dụ tiêu biểu là Erwinia L-asparaginase tái tổ hợp (Enrylaze), được phát triển nhằm giải quyết tình trạng thiếu hụt nguồn cung Erwinase từng xảy ra tại nhiều quốc gia.
Mặc dù nhiều cải tiến công nghệ đã xuất hiện, nhu cầu về Erwinia-derived asparaginase vẫn tiếp tục gia tăng trên toàn cầu.
Đối với những bệnh nhân xuất hiện quá mẫn hoặc bất hoạt thầm lặng khi sử dụng các chế phẩm nguồn gốc E. coli, Erwinase đóng vai trò là giải pháp thay thế giúp duy trì liệu pháp asparaginase, hạn chế gián đoạn điều trị và hỗ trợ bệnh nhân hoàn thành đầy đủ phác đồ điều trị ALL hoặc LBL.
Trong bối cảnh ngày càng chú trọng cá thể hóa điều trị và tối ưu hóa kết quả lâu dài, sự hiện diện của các chế phẩm Erwinia-derived asparaginase đóng vai trò quan trọng, mở ra cơ hội tiếp tục điều trị, giúp bảo toàn lợi ích của một trong những liệu pháp quan trọng nhất trong điều trị ALL và LBL.
